文/閑云野鶴

 

近期CFDA動作頻頻，除了大家最為關注的臨床核查，更是一口氣放出四個征求意見稿和一個第230號公告。從征求意見和實施時間，可以看出CFDA在政策變革中十分迫切，也與業內人士迫切想要知道后續政策變化的心情一致。

 

雖然《優先審評》的征求意見稿發布在第230號公告之后，但從公告編號可以看出，應該是四個征求意見稿在前，一個綜合性公告在后（優先審評的公告號為第227號）。由此也可判斷，CFDA是想通過第230號公告解答業內人士對于四個征求意見稿的疑惑。至于在第230號公告之后還會不會推出更多的征求意見稿或指導性意見，現還不得而知，但坊間傳聞，在12月份，CFDA還會有更多的細則出臺。

 

冰凍三尺，非一日之寒。能夠在2個月內推出如此之多的改革政策，想必CFDA已是醞釀需求，之前一直未能出臺，坊間傳聞有二：1、沒有強權領導拍板，各方意見爭論不休，無法最終成形；2、諸多技術細節難有定論，多方勢力角逐，妨礙了政策的推行和發布。

不管CFDA內部如何，行業終歸是迎來了中國制藥工業有史以來最大的一次變革，也是引起了業內強烈震動，有擔憂，也有拍手稱贊。

 

由于第230號公告的發布與許多公告湊在了一起，淹沒在了多份征求意見稿之中，更是讓被臨床核查打懵了的企業和機構無心細讀第230號公告的深刻含義和良苦用心。且讓作者根據自家理解，來幫助大家分析一二，也是以此提醒同行們要足夠重視此公文的重要性。

 

第230號公告共包含了十個大點，分別涉及仿制藥質量提升、改良型新藥、臨床試驗申請優化、集中審評、在注冊品種主動撤回、嚴查安全性和有效性、臨床急需藥品審批、臨床試驗數據造假、理性申報引導和申訴復審?，F就逐條揣測一下CFDA的用意何在。

一、提高仿制藥審批標準

 

這一部分是對“一致”的再一次強調，本次強調的范圍已經不再是已上市品種的一致性評價，而是擴大到了整個“仿制藥”范疇。雖然之前對于仿制藥質量和療效一致在多處已經提及，但正式出現在公告中，并加以詮釋，還是第一次。

 

但是，整個內容，從論述上來看，邏輯性較混亂，似乎沒有重點，覆蓋的面也較廣。感覺是想面面俱到，但迫于篇幅限制，描述的較為粗淺。

 

按照正常的邏輯，應該是第一段描述“實行分類處理“的內容，再強調“其中，對已在中國境外上市但尚未在境內上市藥品的仿制藥注冊申請，應......”進一步強調和突出。但是此公告將后者放在了第一段，強調完之后，再說如何分類處理的事兒。不知道是有意為之，還是寫這份內容的人思路不是太清晰，也或者預示著后續還有什么有針對性的文件出臺？

 

在“實行分類處理”內容中，將“中國境內已有批準上市原研藥”和“中國境外已上市但境內沒有批準上市原研藥”作為（一）和（二）進行編號標記，但是卻把“對申報上市的仿制藥注冊申請”另起一行，強調只有藥學研究一致了，才會審查其他研究資料。這樣的邏輯順序，應該是想說明，如果藥學部分都不一致，也就沒必要浪費人力物力去審查其他研究資料，可以為CDE節約不少時間和人手。不過這與現在的主審＋輔審的方式有些矛盾，往往輔審其他資料的速度會比主審藥學部分的速度更快，相信很多企業都經歷過，CDE老師打電話先要藥理毒理的資料，再要求提供藥學部分材料供審評用。如果照此公告執行，想必以后就不會在一個項目審評亮燈先要藥理毒理資料了吧？

 

二、規范改良型新藥的審評審批

 

這一點是該公告中最蹊蹺的地方。早前坊間就已經開始流傳關于新的藥品分類的文件，更早之前從零大師更是在多個場合指出“三類”是政策寵溺。在該公告發布之前，就已經正式發布了關于新的藥品注冊分類的征求意見稿，其中就明確規定了“改良型新藥”內容。

 

在該公告中，特意將改良型新藥的審評審批作為一個大點提出，想必是CFDA要進一步強化改良型這一概念，也是解答坊間的一些疑惑。

 

但是，這一條的內容，只有短短的一小段文字！而這段文字的大部分內容只是在重復“改良型新藥”的定義。文末特意提到”改變劑型和規格的兒童用藥注冊申請除外“，想必這一條的真正目的就在于”兒童用藥“不在這個”具有技術創新且臨床價值有明顯優勢才批準“的范疇內。換句話說，如果是開發改良型的兒童用藥，即便是無法證明”優勢“，也是有可能獲批的。但是，又將兒童用藥獲批的范疇限定在了”改變劑型和規格“，而不是全部的用于兒童的改良型新藥。那么，通過“改變酸根、堿基和給藥途徑”的改良型新藥是否就被排除在外？這應該也是杜絕了一部分企業試圖鉆“兒童用藥”這個漏洞，避免一些毫無意義的“改良型新藥”假借“兒童用藥”突圍。但是也有遺留問題，改變酸根、堿基和給藥途徑，就一定不適用于兒童用藥注冊嗎？尤其是改變給藥途徑。例如原本是口服給藥，改成鼻腔給藥、直腸給藥、局部給藥，會不會也是很有價值的呢？當然，也可以將這種改變給藥途徑理解為“具有臨床價值”的明顯優勢，提高了兒童用藥的順應性。

 

總之，這一點有點突兀。

 

三、優化臨床試驗申請的審評審批

 

這一點主要包括兩部分內容，第一段是關于新藥臨床申請的，第二段是關于仿制藥BE備案的。

 

第一段，關于新藥臨床申請，將不再分階段審評和審批，而是一次性批準。業內人士認為，應該是創新藥的I、II和III期臨床同時批準，在臨床開展期間隨時與CFDA和CDE保持溝通交流。從事創新藥開發的業內人士應該知道，在此公告發布之前，三期臨床連批的操作方式已經開始執行，當然更多的是掌握在審評老師手上。這一次，是通過行文的方式從政策層面明確了這一做法，也是對這一做法的充分肯定。這一政策的推行，對于創新藥物研究企業來說，是非常大的利好，可以極大的縮短研發周期，避免反復申報和審批過程中浪費大量的人力物力。當然，這也對創新藥的臨床試驗開展提出了更高的要求，也就是在開展I期臨床時，甚至是在此之前，就要全盤考慮三個階段的臨床試驗，設計出更完善，延續性更強的臨床試驗方案。在打擊臨床造假的大背景下，無疑對企業的臨床部分人員素質提出了更高的要求。

 

第二段，關于仿制藥BE備案制，這應該是對《BE備案制征求意見稿》的進一步強調，并且再次重申：自2015年12月1日起實施。突出了備案制的緊迫性，也讓一部分還在發懵的企業盡早清醒過來，提前布局。本段內容并無新意，大部分的文字描述和規定都可以在征求意見稿中找到。

所以，第三點更多的是突出“創新藥臨床申請一次性批準”，仿制藥BE備案只是順帶著提一下。

四、實行同品種集中審評

 

這一點雖然只有短短的一段文字，全部只有85個字！但是，這一段非常重要！重要在哪里？在于從政策層面為“集中審評”正名了。

相信“集中審評”已經不是什么陌生的字眼，業內也都默認了這種集中審評的方式，從業十年以上的同行也應該對2007年前后的集中審評記憶猶新。但是，這一次的集中審評無論是從數量、速度、不批準力度和投入的人力物力來看，都是空前的（不一定“絕后”）。

其實集中審評的風早在2014年就開始吹了，而CDE的集中審評到底從哪一天開始的，集中審評到底包括哪些品種，是怎么分類的，如何按順序開展，一直是謎一樣的存在。只能從各種微信和QQ群中捕捉到一些信息，也從幾家數據分析的公司報告中感受到集中審評的風是越刮越厲害，越刮越快。

這一次在公告中正式提出“集中審評”，應該是一種“正名”。之所以只是短短的一小段文字，個人理解應該是為后續的更多細則出臺做個鋪墊。

本段文字雖少，卻提到了很多關鍵信息：

（1）對本公告公布之日前受理的相同品種。這一句話的內容十分豐富！2014年傳聞集中審評的關門事件是2015年3－5月，現在看來，關門時間限定在了2015年11月，也就是劃定進入集中審評的時間節點。“已經受理的相同品種”，這里面并沒有說是6類，還是3類，還是3＋6類，是不是預示著不管是幾類，都將進行集中審評？只是順序有所不同。從”相同品種“來推測，獨家品種應該不在集中審評之列。

（2）對于不符合規定的，及時作出不予批準的決定。關于“不符合規定”，表達比較模糊，到底“規定”是什么？個人理解應該就是之前出現過的“立卷審查”，但是也從諸多渠道了解到，審評老師手上，還有更多可操作性強的審評標準和流程，坊間不得而知。也許，在12月底之前，會有關于“集中審評”標準的一些文件發布？

（3）符合規定的，按申報順序依次作出審批決定并制發批準證明文件。在”點評第230號文件“一文中，就對”按申報順序依次批準“提出過質疑。姑且不論這樣是否合理和公平，單從這一句話來看，打消了之前坊間的疑慮（集中審評，同一時間制證批準）。

 

第四點信息量太大，又留下了一大堆的懸疑，應該也為CFDA進一步發布更多的征求意見稿、指導原則和公告埋下了深深的伏筆。

 

五、允許申請人主動撤回不符合條件的藥品注冊申請

 

CFDA和CDE應該是在各種場合都呼吁過企業自我審查，主動撤回。多位審評專家也在許多公開場合表達過一些企業的研究和申報質量實在是低下，而且這樣的注冊申請還不在少數，占用了CDE大量的資源，這也是造成審評積壓的一個重要原因之一。

該公告應該是進一步明確了什么是“不符合條件”，給企業指明了方向，即“研究資料缺項、數據不全、試驗未完成、未與原研藥進行全面比對研究、未對雜質和毒性物質進行全面評價、處方工藝試驗不完整等”。當然，這一段文字描述，也給了審評員很大的可操作空間，以確保審評的科學性。例如：研究資料缺項、數據不全，到底何為缺項和不全，缺項到什么程度？不全到什么水平？并沒有一個明確的說法。

 

“技術審評過程中發現上述問題之一的，直接作出不予批準的決定”，這又是“一票否決”，通過這一規定，應該也能為CDE節約不少的人力資源。在技術審評時，可以不需要通篇閱讀申報資料，直接找上述幾個點，哪怕找到一個，直接不批準，其他內容都可以不看了。這應該與集中審評中的”立卷審查“有些類似，甚至更嚴格，還不用區分重大缺陷、一般缺陷，更不需要評分即可不批準。

對于”對申報資料不完整但具備審評條件的......“，傳遞了兩個信息，首先申報資料不完整但具備審評條件與上述的研究資料缺項不同，是可以有條件審評的；其次，還有一次發補的機會，與”集中審評“的”斬立決“在態度上有所不同。當然，也留下了更多的疑問和可操作空間。對于”申報資料不完整但具備審評條件“的界定還沒有給出明確的釋義，也許這又是一個伏筆，未來還會出臺有針對性的公告或指導原則？

六、嚴格審查藥品的安全性和有效性

 

這是個人最為迷惑的一點。為什么要在這樣一份公告中特意強調”審查安全性和有效性“？而且特意規定了”下列情形“。在”下列情形“中的（2）可以理解，安全性可能存在風險，當然要慎重對待，而且無論是化藥、中藥還是生物制藥，都是適用的。但是對于（1）活性成分不明確、結構不清楚或療效可能不確切的，有點匪夷所思，也讓人遐想連篇。坊間傳聞，有可能是針對中藥的，也有可能是針對”中國神藥“的。個人以為更多的是”全覆蓋“，不管是中藥，還是”中國神藥“，還是生物制品或生物藥，都存在類似情況。

 

本點中提到的”以下處理“內容是兩個坊間傳聞的推測來源。

（1）“納入安全風險重點監測范圍”，結合目前北京等多地相繼推出“重點監測品種“目錄，不難推斷，應該是針對”中國神藥“的可能性更多一些，因為這些目錄中大部分是此類藥物。

（2）相關生產企業應及時開展相關產品再評價。這與之前披露的，部分中藥品種需要在三年內完成再評價的說法不謀而合。

 

不管文字描述如何，這大點涵蓋的信息量應該是非常大的，應該是CFDA有針對性的鋪墊。具體的工作應該是早已在開展，相信不久的將來CFDA就會發布”品種名單“，也才能為

（3）仿制上述品種的注冊申請... ...提供參考依據，否則企業怎么知道可不可以仿制？！

七、加快臨床急需等藥品的審批

 

“加快審批”和“臨床急需”已經在多個文件中被提及，在此進一步強調，并明確了哪些品種是可以加快審批的。

 

文中還特意提到了“實行單獨排隊”，這也與之前的業內理解相符。

這一點中也有與之前的內容不同之處。

（六）轉移到中國境內生產的創新藥注冊申請。這是什么概念？部分業內人士推測這是在為外資企業大開方便之門，在此之前確實有很多跨國藥企想要將產品推向中國市場，但迫于國內藥品注冊現狀，有的望而卻步，有的推進緩慢。如果這一政策完全落地，相信會有一大批原研制劑采用這種方式推進原研藥進口到中國境內。但是，這句話中也將注冊申請限定在了“創新藥”。CFDA的意圖應該是想通過這一政策讓中國老百姓用上國際大公司的創新藥物？但是，還存在許多細節需要落實，例如該創新藥是否有亞洲人群的臨床研究數據做支撐？多中心臨床審批是否是限速步驟？

 

（七）申請人在歐盟、美國同步... ...。這一段是將之前的”潛規則“提上了臺面。早在2012年，業內就已經傳聞，如果獲得歐盟和美國開展臨床研究，就可以在國內注冊申請加快審評。但苦于政策一直不明朗，沒有明確的說法，審評專家也各執一詞，讓一些企業望而卻步。該公告中明確提出這一點，從政策上明確了該方式的可操作性，一部分猶豫不決的企業也可以大膽行動了。對于那些提前布局”雙報“的企業，這是一條極大的利好政策支持。對于那些還在猶豫不決的企業，恐怕有些后悔當初了。至于那些還在發懵的企業，腸子都要悔青了吧，又要說”便宜XXX企業了“。

 

（八）臨床急需且專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期1年的藥品生產申請。從這一條規定中，可以感受到CFDA的苦楚和搖擺不定。相信很多人還記得之前的許多文件中關于“專利”的字眼是出現了，又消失了，又出現了，如此反復多次?？上攵狢FDA把這一條放在公告中，且逐字斟酌有多難。

 

個人認為，這句話是切實平衡了業內關于“專利”問題的多種聲音。但是，這一點也留下了隱患，如果我們完全撇開之前的種種規定和文件不看，單看這一條（因為此公告最后說了一句“與本公告不一致的，以本公告為準），我們可以假設：某企業預申報一專利保護品種，專利到期時間還有10年，那么該企業是該立項申報，還是等到專利快到期3年或4年開始申報？如果該企業提前了10年申報，暫不提出加快審評（假設排隊時間還是很長很長），等到專利期3年，立即提出加快審評？如果在排隊的這7年間，審評速度快了，在排隊的第5個年頭（距離專利到期還有5年），審評到了，CDE該依據之前關于專利限制的文件予以退審嗎？還是將其留在序列中，等到專利到期前3年才開始審評呢？

“自2015年12月1日起，申請人可... ...”，這一條明確了企業提出加快審評的時間。在優先審評征求意見稿中進一步明確了更多的細節，也突出了企業盲目提出加快審評占用審評資源的嚴重后果。

 

八、嚴懲臨床試驗數據造假行為

 

這一點的文字篇幅占了該公告的大部分內容，也與近期一連串的臨床核查事件（慘案）相符。文字大多數是重復之前的公告和征求意見稿內容。相信業內人士也被這一次的臨床試驗數據造假事件深深的震撼了，在此也不需要更多的解讀?？傊痪湓挘涸旒僬?，雖遠必誅！

九、引導申請人理性申報

 

再一次提到了《限制類藥品審批目錄》，但是遲遲未能公布，相信CFDA已經在著手制定該目錄，不久的將來就會公布。

 

但是，仍存在一個較大的疑問，被列入《目錄》的品種，如有企業還是要申報，該如何處理？是直接不受理，還是受理后不批準？（題外話，受理了還能收一大筆注冊費）

 

當然，這一《目錄》應該屬于“指導性意見”范疇，并不屬于“強制執行”，所以應該是“風險企業自擔”類型。

十、規范藥品注冊復審工作

 

這應該是CFDA表達其公開、公平、公正態度的一條內容，向社會和業內傳達“我們接受異議和申訴”的開放心態。這是好事，給企業一個機會，也給CFDA避免一些法律上的麻煩。

 

只是這一段話又留下了深深的伏筆。該如何提出復審申請，向哪個部門或機構提出，公開論證如何召開。所謂的“少數服從多數原則”又是如何定義，是過半數，還是過三分之二的數，或者更多。

 

同樣，相信在不久的將來，CFDA應該還會出臺更多公告和指導原則。